Ο Μεσενικόλας βρίσκεται στα ίχνη της αρχαίας Πολίχνας, μιάς μικρής πόλης της Θεσσαλιώτιδας. Η Πολίχνα ήταν ένα από τα οχυρά φρούρια που περιέβαλλαν την αρχαία Μητρόπολη και ήλεγχε το πέρασμα, από το οποίο ξεχύνονταν και έκαναν επιδρομές στο Θεσσαλικό κάμπο οι αρχαίοι Δόλοπες και Αθαμάνες. Προτού καταστραφεί το οχυρό της Πολίχνας, στα χρόνια της Φραγκοκρατίας, είναι πιθανό ότι οι κάτοικοι, ύστερα από μικρή μετακίνηση, λόγω κατολισθήσεων, έκτισαν το καινούργιο χωριό.
Το όνομα προέρχεται από κάποιον μεγάλο νοικοκύρη του χωριού, που οι Φράγκοι ονόμαζαν Μεσιέ-Νικόλα. Ο ίδιος ίσως να έφερε στην περιοχή την αμπελοκαλλιέργεια και συγκεκριμένα την ποικιλία «Μαύρο Μεσενικόλα», η οποία δεν καλλιεργείται σε άλλη περιοχή της χώρας μας.
Σύμφωνα, όμως, με μια άλλη εκδοχή, που στηρίζεται στις πληροφορίες του ιστορικού Γουίλιαμ Μίλλερ, στο έργο του «Η Φραγκοκρατία στην Ελλάδα», η ονομασία προέρχεται από τον πρωτοστάτορα και βάιλο της Αχαΐας Νικολά Σαντομέρ τον ΙΙΙ.
Ο Νικολά Σαντομέρ, που ήταν αρχηγός στρατεύματος που έφθασε στην περιοχή το 1304, για να ξαναπάρει το κάστρο του Φαναρίου από τη βασίλισσα της Ηπείρου Αννα, που το είχε καταλάβει.
Τελικά όμως δεν έγινε πόλεμος, αφού η βασίλισσα Άννα συνθηκολόγησε, και είναι πιθανόν ένα τμήμα από το στράτευμα του Νικολά Σαντομέρ να ανέβηκε στην πρώτη οροσειρά των Αγράφων όπου του παραχωρήθηκαν τίτλοι ιδιοκτησίας και εγκαταστάθηκε σε οικισμό και που τελικά πήρε την ονομασία Μεσενικόλας από το μικρό όνομα του αρχηγού της εκστρατείας. Μέχρι τις ημέρες μας, μια τοποθεσία στο χωριό ονομάζεται «Κυρ-Νικ» (Του κυρίου Νίκου).
Ο Μεσενικόλας εμφανίζεται για πρώτη φορά ως συγκροτημένος οικισμός σε γραπτό κείμενο με το όνομα Μοσνικόλας, στην απογραφή τμήματος της Θεσσαλίας, που πραγματοποίησε ο Μουράτ Μπέης στα 1454-1455.
Τις τελευταίες δεκαετίες το χωριό γνωρίζει μία πρωτόγνωρη ανοικοδόμηση κατοικιών που χρησιμοποιούνται είτε σαν κύριες κατοικίες οι περισσότερες σαν εξοχικές είτε σαν ιδιωτικοί ξενώνες.
Στους αμπελώνες του χωριού καλλιεργείται η τοπική ποικιλία «Μαύρο Μεσενικόλα» η οποία μαζί με τις ποικιλίες «Σιραχ» και «Καρινιαν» δίνει το εκλεκτό κρασί ονομασίας προέλευσης ανώτερης ποιότητας.
Οι κάτοικοι του Μεσενικόλα οργανώνουν στις 13, 14 και 15 Αυγούστου τη γιορτή κρασιού διαθέτοντας το περίφημο κρασί τους δωρεάν.
Ο Μεσενικόλας ήταν σύμφωνα με την παλιά διοικητική διαίρεση της χώρας, έδρα του δήμου Νεβροπόλεως ο οποίος συμπεριλάμβανε τα χωριά: Βουνέσι (μορφοβούνι), Κερασιά, Στούγκο (Κρυονέρι), Μπεζούλα, Σερμένικο (φυλακτή) Νεοχώρι, Πορτίτσα, Αγ. Γεώργιος, Μπλάσδο (Μοσχάτο).
Από εδώ κατάγονται οι αγωνιστές Δ. Φωτάκης (ή Φουτάκης) που πολέμησε ως το 1827 με τον Μπότσαρη αλλά και με άλλους οπλαρχηγούς καθώς και ο Πάσχος ή Πασχαλίδης. Εδώ κατά την αποτυχημένη επανάσταση του 1878 οι επαναστάτες συνέταξαν την προκήρυξη της προσωρινής Διοίκησης των Αγράφων.
Στο κέντρο και πλάι στη δροσερή πλατεία με τους γηραιούς πλατάνους δεσπόζει η εκκλησία της Παναγίας. Έξω από το χωριό μπορούμε να περπατήσουμε μέσα στο δάσος ως το Διάσελο, την λίμνη, την Κούλια, και το Πετράλωνο.
Στο μικρό ξωκλήσι της Παναγίας της Ζωοδόχου Πηγής υπάρχουν ενδιαφέρουσες τοιχογραφίες του 1647 που έγιναν από τον ζωγράφο ιερομόναχο Σαμουήλ. Ο δωρητής της αγιογράφησης του ναού ήταν ο Παναγιώτης Μορφέσης. Στην ίδια περιοχή βρίσκεται η εκκλησία του Αγίου Δημητρίου του 19ου αιώνα.
